¿Cómo se descubrió la cortisona y su uso como medicamento?

Vamos a contar un cuento de misterio. Claro, no es un cuento con asesinatos y mayordomos, sino que es la historia del descubrimiento de la cortisona y de cómo comenzó a utilizarse terapéuticamente.

La cortisona es una hormona que todos fabricamos en pequeñas cantidades y también se utiliza actualmente como medicamento inmunosupresor. Esto es especialmente importante en enfermedades en las que hay inflamación (por ejemplo, la artritis reumatoidea), y en situaciones en las que se necesita inhibir el sistema inmune, como en la prevención del rechazo luego de un trasplante de órganos, o para tratar enfermedades autoinmunes.

¿Cómo se llegó a descubrir la cortisona? ¿Fue un camino directo y claro, o uno con tropezones? ¿Fue sencillo y evidente, o más complicado? La historia de la ciencia nos ofrece la oportunidad de pensar en cómo sabemos lo que sabemos y, así, poder entender un poquito más qué es eso que llamamos ciencia.

Una rarísima enfermedad…

A mediados del siglo XIX, el médico inglés Thomas Addison descubrió que algunos pacientes tenían anemia, fatiga, problemas en el aparato digestivo, y un síntoma muy llamativo: una pigmentación particular en la piel. A la larga, estos pacientes fallecían. Lo que también notó Addison era que esta serie de síntomas se presentaban en pacientes cuyas glándulas suprarrenales se encontraban destruidas. Hoy conocemos esta rara enfermedad con el nombre de “enfermedad de Addison”.

Los riñones y las glándulas suprarrenales

Los riñones y las glándulas suprarrenales

Estas glándulas habían sido descriptas por primera vez en 1563 por el anatomista italiano Eustachius. Se sitúan como sombreritos sobre el polo superior de cada riñón, y por eso se las se las llamó glándulas suprarrenales. Pero casi tres siglos después se pudo empezar a entender qué función tenían.

Ahora bien, esta observación de que los pacientes con esos síntomas también tenían sus glándulas suprarrenales destruidas era, hasta ese momento, solamente una correlación. Pero esto así solo no demuestra que la ausencia de las glándulas suprarrenales sea la causa de la enfermedad. Así que, ¿qué era lo que causaba esos síntomas que derivaban en la muerte del paciente? ¿Era el deterioro de las glándulas suprarrenales, o era por ejemplo un tercer factor que a su vez provocaba los síntomas y los problemas en las glándulas? Para abordar estas preguntas se realizaron experimentos: se les extrajeron las glándulas suprarrenales a diversos animales y se observó lo que ocurría y, justamente, ¡lo que les ocurría era que desarrollaban síntomas similares a los que había observado Addison! De este modo se demostró fehacientemente que no sólo se trataba de una correlación, sino que la destrucción (o remoción) de las glándulas suprarrenales era lo que provocaba la sintomatología. Esta estrategia de sacar un órgano para “crear una patología” (en animales, ¡claro!) y así demostrar que ese órgano es responsable de la aparición de dicha patología, es muy habitual en la investigación médica.

Pero, ¿qué hace esa glándula? ¿Qué cosa aporta que, cuando no está, aparece la enfermedad de Addison? Una posibilidad es que se trate de una sustancia. Si es así, la sustancia podría estar presente en la glándula. Una vez demostrado que la ausencia de glándulas suprarrenales provocaba la sintomatología observada por Addison, la siguiente pregunta fue entonces: ¿qué cosa, de las tantas que hay dentro de estas glándulas, es la que, cuando no está, es responsable de esta sintomatología? Pero, experimentalmente, aislar una sustancia de un menjunje tan complicado como una glándula no es tarea fácil. De alguna manera hay que separar la glándula en partes e ir probando cada una.

Las glándulas suprarrenales, poderosas las chiquitinas

Las glándulas suprarrenales constan de una corteza más bien firme y una médula blanda. A fines del siglo XIX se descubrió que la2.sherlock médula de las glándulas suprarrenales fabrica una gran cantidad de la hormona adrenalina (y por eso también se las llama glándulas adrenales). Pero cuando se les daba adrenalina a pacientes con la enfermedad de Addison, estos no mejoraban. Así que la adrenalina no era nuestro compuesto misterioso. ¿Podría ser, en cambio, algo que se producía en la corteza de las glándulas suprarrenales y no en la médula? Hacia allí fueron entonces los esfuerzos de distintos investigadores. A fines de 1920, se logró fabricar un extracto de corteza de glándulas suprarrenales. Un extracto es una especie de machacado de un órgano o tejido que se somete a algunos pasos de purificación, pero no muchos. En realidad, podemos imaginarnos que un extracto es nada más y nada menos que un licuado. ¿Como podríamos entonces demostrar si nuestro compuesto misterioso que, cuando no está, provoca la enfermedad de Addison, se fabrica en la corteza? Se tomaron animales a los que se les había removido sus glándulas suprarrenales (y por lo tanto desarrollaban esa especie de enfermedad de Addison) y se les administró este extracto de corteza de glándulas suprarrenales, ¡y lo que sucedió fue que mejoraron y lograron vivir más tiempo! Se hizo lo mismo en pacientes con enfermedad de Addison (ahora sí, personas), ¡y también hubo una mejora significativa!

Llegaba el momento en que era más cómodo ponerle un nombre a este “compuesto misterioso”. Se lo llamó provisoriamente “cortina” (no, ¡no es un pedazo de tela estampada!), porque provenía de la corteza de las glándulas suprarrenales. Ya le habían puesto nombre pero, en este momento, la cortina seguía todavía escondida en ese extracto lleno de otras cosas. ¿Cómo lograr purificarla más, para probar administrarle a los pacientes sólo eso, y no todo el licuado de corteza suprarrenal?

Un modo de purificar una sustancia de una mezcla es utilizar un solvente en el que esa sustancia es soluble y otros componentes de la mezcla no lo son. De este modo, cuando después nos “llevamos” ese solvente, nos lo llevamos con nuestra sustancia disuelta adentro, y separada de las otras sustancias de la mezcla original que no eran solubles en el solvente que elegimos. Lo que sucedía en este caso era que cada vez que los investigadores probaban purificar la cortina usando agua como solvente, no lograban extraerla de la mezcla. Hasta que a alguien se le ocurrió intentar con solventes orgánicos y ¡funcionó! Se logró un extracto más puro y mas efectivo en tratar la enfermedad de Addison. Esto dio la fuerte pista de que la cortina era un compuesto soluble en solventes orgánicos, probablemente un lípido, o sea, una grasa.

En 1934, Edward Kendall y su grupo de investigación, en Estados Unidos, lograron preparar a partir de un extracto de corteza suprarrenal un compuesto que creyeron que era cortina pura, porque formaba cristales (las sustancias muy puras, cuando se les saca el solvente en el que están, tienden a formar cristales y justamente es eso lo que se toma como criterio de pureza). Pero resultó que esos cristales estaban formados por muchos compuestos (¡unos 30!) muy similares entre sí, pero diferentes al fin y al cabo. Así que la cortina resultó ser al final una mezcla de muchas sustancias, por lo que había que seguir purificando e identificando cada una para entender cuál (o cuáles) de esas 30 era la aquella que, si no estaba, provocaba la enfermedad de Addison.

Estos compuestos eran liberados a la sangre por la corteza suprarrenal y ejercían su acción en otros lugares del cuerpo, por lo que eran nada más y nada menos que hormonas recientemente descubiertas. Al principio, no había muchas evidencias que apoyaran la idea de que estos compuestos pudieran tener alguna utilidad práctica (y por lo tanto comercial), y por eso no había mucho interés de las empresas farmacéuticas. En octubre de 1941 todo esto cambió. Se avecinaba la guerra, y de pronto las hormonas de la corteza suprarrenal comenzaron a despertar interés militar, en parte porque había algunas evidencias que sugerían que podían aliviar el dolor muscular. En Estados Unidos, los departamentos médicos del ejército y la armada solicitaron que estas hormonas estuvieran disponibles, pero era muy difícil técnicamente obtenerlas a gran escala. Esto es un ejemplo muy claro de cómo la investigación muchas veces está sometida a la coyuntura que se vive en un determinado tiempo y lugar. El contexto histórico, social y económico afectan el rumbo de una investigación científica.

Purificando el licuado

Los compuestos A, B, E y F purificados por Kendall

Los compuestos A, B, E y F purificados por Kendall

De los 30 compuestos que se habían ido purificando de la corteza suprarrenal, se identificaron unos pocos que aliviaban los síntomas de animales cuyas glándulas suprarrenales habían sido removidas. Los más prometedores para comenzar a estudiar en mayor detalle eran el compuesto A, el B, el E y el F (estas hormonas recibieron originalmente estos nombres sencillamente porque Kendall iba purificando compuestos y a medida que los purificaba los iba llamando A, B, C, etc., en “orden de aparición”).

Todos estos compuestos eran muy similares estructuralmente entre sí: no sólo eran efectivamente lípidos, sino que todos pertenecían a la enorme familia de los esteroides (otros famosos esteroides son el colesterol, la testosterona y la aldosterona).

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Algunos esteroides: colesterol, testosterona, aldosterona

Decidieron comenzar a estudiar en detalle el compuesto A, que era el más sencillo desde el punto de vista estructural. Para ello, el primer paso era aprender a fabricarlo artificialmente, porque sólo de este modo se podría disponer de gran cantidad (ya se había renunciado a intentar obtenerlo a partir de extractos de corteza suprarrenal). El laboratorio de Kendall lo logró en 1944, y un año después la empresa farmacéutica Merck & Co. utilizó ese método para fabricar una gran cantidad del compuesto A. ¿Y por qué tanto interés en fabricar mucha cantidad de este compuesto? Porque sólo así se podía empezar a hacer investigaciones clínicas a gran escala para dilucidar los potenciales beneficios terapéuticos del mismo. ¿Y cuál era la primera enfermedad que había que intentar tratar con el compuesto A? Claramente, la enfermedad de Addison. Se administró este compuesto A fabricado artificialmente a un paciente con enfermedad de Addison y fue muy decepcionante ver que no había prácticamente ningún efecto.

Parecía ser un camino sin salida para el compuesto A, así que se decidió intentar con el compuesto E. Primer paso entonces: fabricar el compuesto E artificialmente en grandes cantidades. En 1947, en Merck & Co. se logró fabricar E, partiendo de A. Este compuesto E, a diferencia del A, alivió profundamente a un paciente con enfermedad de Addison, y también a pacientes con artritis reumatoidea, una enfermedad crónica muy dolorosa en la que se inflaman las articulaciones. De pronto, había un compuesto que claramente se podía utilizar con fines terapéuticos en varias dolencias.

El compuesto E de Edward Kendall era entonces ese “compuesto misterioso” del comienzo de nuestra historia. Pero lo que ocurrió no fue solo un cambio de nombre: ahora se conocía la estructura del compuesto E. Y se sabía entonces que no era la mezcla de 30 sustancias lo que tenía efecto de aliviar a un paciente con enfermedad de Addison, sino que era suficiente con esta única hormona.

Vemos acá además que las investigaciones científicas no son siempre una serie de éxitos (de hecho, ¡casi nunca lo son!). Se comenzó trabajando con mucho esfuerzo y dedicación sobre el compuesto A, y recién al ver que esa línea de investigación no progresaba, se redefinió el rumbo y se comenzó a estudiar el compuesto E en detalle.

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¿Vitamina E o “compuesto E”? Solo tienen en común la letra E…

El compuesto E se hizo famoso de la noche a la mañana, y esto generó un inconveniente de naturaleza totalmente distinta a los anteriores: el inconveniente no era ni científico ni técnico, sino comunicacional. Algunos empezaron a confundirse y a pensar que había alguna relación, relación totalmente inexistente, entre la vitamina E y el compuesto E, sencillamente porque ambos tenían la letra E.

Así que hizo falta rebautizar este compuesto. Había que darle un nombre nuevo y claro. Se decidió llamarlo cortisona, palabra que deriva del hecho de que se encuentra en la corteza de la glándula suprarrenal.

Nuestro compuesto misterioso había vuelto a cambiar de nombre: fue la cortina, después el compuesto E y finalmente la cortisona, pero en el fondo siempre estuvimos hablando de lo mismo. Un ejemplo más en ciencia de que no debemos confundir la cosa con el nombre de la cosa.

El camino de la cortisona como droga medicinal

Disponer de cortisona en gran cantidad fue muy útil porque se pudo obtener en poco tiempo mucha evidencia de su uso beneficioso como medicamento. En este punto, Merck & Co. tuvo que decidir si continuarían fabricando cortisona o no. Y aquí sucedió algo muy interesante desde el punto de vista comercial. Por un lado, había una excelente y obvia razón para fabricar cortisona: había una enorme demanda de la misma. Pero también había algunas razones en contra:

  1. no estaba claro si esta demanda estaría sostenida en el tiempo
  2. nunca hasta entonces se había fabricado a gran escala un compuesto tan complicado como la cortisona
  3. al comienzo, el costo de la fabricación sería altísimo, lo cual provocaría que la cortisona fuera muy cara, por lo que se vendería poco
  4. había problemas de patentes, ya que además de Merck & Co. otras compañías reclamaban su derecho
  5. ¿no sería más sencillo buscar alguna otra sustancia que pudiera sustituir a la cortisona, y que fuera tan buena como ella pero menos complicada?

A pesar de todo, finalmente esta compañía comenzó a fabricar cortisona como medicamento. Los métodos de producción fueron mejorando y esto se evidenció en el precio por gramo de la droga, que en 1949 era de 200 dólares y en 1950 de 35 dólares. Los problemas de patentes fueron solucionados mediante acuerdos entre las compañías. Es interesante en este ejemplo cómo la investigación básica de las hormonas de la glándula suprarrenal fue derivando en investigación muy aplicada y práctica, y donde esta investigación fue llevada a cabo en paralelo por investigadores pertenecientes a organismos públicos y también investigadores de empresas farmacéuticas.

Hoy la cortisona se utiliza para tratar muchísimas dolencias, especialmente aquellas en las que hace falta un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. La historia del uso terapéutico de la cortisona es bastante atípica. Normalmente, el camino es el que se mencionó antes: se hace el extracto de un órgano que fabrica hormonas, se utiliza el extracto (recordemos que es como un licuado, lleno de cosas que desconocemos) para tratar algún problema, y entonces se procede a purificar mejor el extracto y a encontrar el componente que es el responsable de que se cure o alivie esa patología. Esto es por ejemplo lo que sucedió con la adrenalina: el extracto de la médula de las glándulas suprarrenales provocaba un aumento en la presión sanguínea y, cuando se lo purificó, se identificó un compuesto, al que llamaron adrenalina, que provocaba un aumento en la presión sanguínea del mismo modo que el extracto total. Lo mismo sucedió con la tiroxina: extractos desecados de tiroides aumentaban la tasa metabólica, y cuando se identificó a la tiroxina se vio que tenía la misma actividad. Lo raro con la cortisona es que nunca nadie pudo tratar los síntomas de la artritis reumatoidea, de la fiebre reumática, o del asma, con un extracto de corteza suprarrenal. Y sin embargo, al purificar los componentes, y entre estos, la cortisona, se vio que por separado los compuestos tenían estas actividades.

Por qué esto es así es un misterio, y uno muy interesante. Este tipo de investigaciones supone que existe una única sustancia que produce ciertos efectos, que esta sustancia funciona sola y que no es afectada de ninguna manera por todas las otras cosas en el menjunje producido por la glándula. De los 30 compuestos que cristalizan junto con la cortisona, ¿para cuántos se conoce alguna función? ¿Qué hacen en el cuerpo? ¿No es acaso posible que existan compuestos que aumenten o inhiban los efectos de la cortisona, que los atenúen en ciertas circunstancias? Para poder estudiar y comprender cómo funcionan las cosas (en este caso, el cuerpo humano) uno puede tener diversas estrategias. La que que acabamos de ver para la cortisona (tratar de encontrar la sustancia responsable de un efecto, suponiendo que es una sola y que actúa sola) se denomina con frecuencia “reduccionismo”. Consiste en tratar de entender cómo funcionan las partes de un mecanismo desarmando el mecanismo en sus partes e intentando ver cómo cada parte interacciona con las demás. Es una estrategia con una larga y fructífera tradición en biología, que ha protagonizado alguno de los éxitos más formidables y llamativos de la ciencia. De todas formas, hay que tener en cuenta que cuando usamos un enfoque reduccionista, hay ciertas cosas que podemos encontrar y otras que pueden pasarnos inadvertidas. Es más, es completamente posible que ciertos problemas simplemente no sean resolubles de esta manera. Por suerte, existen otras formas de acercarse a los problemas que nos plantea la naturaleza.

A modo de epílogo

Edward Kendall, Tadeus Reichstein, y Philip Hench recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1950 por sus descubrimientos sobre la estructura y función biológica de las hormonas de la corteza de las glándulas suprarrenales.

Kendall y su grupo aislaron e identificaron varias de estas hormonas. Encontraron modos de producir artificialmente algunas de ellas, lo cual la estimuló la utilización de las mismas para usos terapéuticos y prácticos.

Reichstein y su grupo aislaron las primeras 4 hormonas activas de la corteza adrenal, realizaron la primera síntesis artificial de una de ellas, y obtuvieron la prueba de que se trata de hormonas esteroideas y otros detalles estructurales.

Hench y su grupo investigaron por qué el embarazo y la ictericia aliviaban los efectos de la artritis reumatoidea, y esto llevó al descubrimiento de que las hormonas de la corteza adrenal pueden ser beneficiosas para tratar esta enfermedad.

Una versión preliminar de este artículo fue publicada online en el año 2010, como Expedición Ciencia, para La Punta del Ovillo, que formaba parte del espacio Enseñanza en Foco del portal Educared de Fundación Telefónica Argentina.

Estas increíbles ilustraciones son de Juan Amitrano

Referencias

– The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/index.html

– The development of cortisone as a therapeutic agent. Edward C. Kendall. Nobel Lecture, December 11, 1950: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/kendall-lecture.pdf

– Cortisone: http://en.wikipedia.org/wiki/Cortisone

– Adrenal gland: http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenal_gland

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